敌人与盟友：生物技术如何善用病毒

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编者按：

病毒曾经可能仅仅是我们的敌人，但现在有些病毒却变成了我们最有价值的盟友。病毒，在数十亿年的进化过程中获得了独特的能力。而科学家正在努力驯化病毒，利用它们这种独特的能力来治疗棘手疾病。

今天，我们关注病毒的最新应用。希望本文能够为相关的产业人士和诸位读者带来一些启发和帮助。

① 驯化病毒

在公众心中，病毒可能是“臭名昭著”的，但是在生物学家眼中，病毒有很多值得钦佩的地方。经过数十亿年的进化，这些微小的分子机器具有无与伦比的渗透和寄生于生物的能力（包括我们人类自己）。

数十年来，科学家们一直在为驯化病毒不断努力。作为优秀的细胞劫持者，病毒是各种生物技术应用的十分有利的工具（从基因疗法投递到消灭超级细菌）。

② 应用1“吃”细菌的病毒

去年，英国卫生大臣在世界经济论坛（World Economic Forum）上表示，抗生素耐药性对人类的威胁不亚于气候变化和战争。事实上，到 2050 年，抗生素抗性细菌感染将导致每年 1000 万人死亡。

随着我们武器库中有效抗生素的数量不断减少，作为细菌的天然天敌，噬菌体病毒备受瞩目。早在数十亿年噬菌体就拥有杀死细菌的能力，并且随着其不断进化发展，它们已经变得十分擅长杀死细菌。

噬菌体（Bacteriophages，简写 phages）能够粘附在目标上，并利用目标的内部机制复制制造更多的噬菌体，随着噬菌体从细菌内部爆发出来，细菌进而也被摧毁。幸运的是，这些噬菌体病毒无法感染人类细胞，所以它们在被用于细菌感染治疗时，对我们是完全无害的。

总部位于维也纳的生物技术公司 PhagoMed 是开发用于细菌感染治疗的噬菌体疗法的领先者，该公司的几个治疗候选策略目前均处于临床试验阶段。

PhagoMed 联合首席执行官和联合创始人 Lorenzo Corsini 说：“噬菌体能够杀死细菌，并不受抗生素耐药性的影响。它们有一种独特的作用模式，可以作为现有的且日益衰败的抗生素治疗的补充措施。”

噬菌体还有一个额外的好处，那就是它们可以极度精准地靶向目标菌株。这就避免了它们杀死有益菌，同时，这也是与传统抗生素对比而言所存在的明显优势。

当然，还有一个我们需要考虑的问题就是，随着时间的推移，细菌是否像对抗生素产生耐药性一样对噬菌体也产生抵抗性。Corsini 说：“这个问题可以通过在每个治疗中更换噬菌体解决。好消息是，细菌如果对一种噬菌体产生耐药性，那么它通常会对另一种噬菌体变得敏感，因此这就构建了一个‘良性循环’。噬菌体病毒和细菌共同进化了数十亿年，谁都没有在这场进化竞赛中取胜。”

③ 应用2肿瘤靶向病毒

病毒天生善于寻找并感染特定的细胞，这使它们成为高精准靶向肿瘤的理想选择，与此同时，它们不会干扰健康细胞。选择性识别和破坏肿瘤细胞的病毒被称为溶瘤病毒。

迄今为止，Amgen 公司的 Imlygic 是唯一被批准的基于溶瘤病毒的癌症治疗措施。它由一种疱疹病毒组成，这种病毒经过基因改造用于治疗黑色素瘤。在过去几年中，溶瘤病毒相关的不同阶段的临床试验和医疗水平发展迅猛，该领域吸引了众多大型制药公司的投资，掀起了一波研究浪潮。

在德国，Oryx Translational Medicine 公司正致力于开发一种基于感染野生型老鼠的溶瘤病毒的治疗方案 ParvOryx。这种病毒是一种溶瘤细小病毒 H1（H-1PV），能够感染和溶解多种癌症的肿瘤细胞，选择性杀死多种癌症的肿瘤细胞（包括胶质母细胞瘤、胰腺癌、乳腺癌、肺癌、黑色素瘤、淋巴瘤、小儿肿瘤等）。

根据该公司介绍，ParvOryx（parvus 意为 small）是所有溶瘤病毒中最小的，能够通过血脑屏障达到靶标。与目前正在研究的其他天然或改良溶瘤病毒不同，ParvOryx 不影响正常细胞，对人类也不致病。ParvOryx 的这些特性使得其可以通过肿瘤内和静脉重复给药达到加强剂的效果。

Oryx 的首席执行官 Bernard Huber 强调说：“人们最初对生物技术和制药行业的溶瘤病毒持怀疑态度。使用溶瘤病毒的争议主要是源于它们对人类的致病性。与目前处于研究阶段的大多数溶瘤病毒不同，我们的病毒对人类不具致病性，也不会影响正常的细胞和组织。”

另外，除了直接感染和杀死癌细胞，这种溶瘤病毒能够影响肿瘤微环境，使肿瘤更容易被免疫系统察觉，进而提高免疫肿瘤治疗的效果。

Huber 解释说:“我们的候选药物无论在单一治疗还是与抗体疗法、检查点抑制剂或化疗的联合治疗中都表现出了良好的安全性。”

该公司已成功完成了复发性胶质母细胞瘤和转移性胰腺癌的 I/IIa 期临床试验，目前正准备启动一项支持上市许可申请的关键试验。

图. Adeno-associated virus，AAVs

④ 应用3病毒载体——传递遗传物质

病毒最基本的特征是它们不能自我复制，必须通过侵染其它活细胞达到繁殖的目的。它们必须将自己的遗传物质注射到目标菌种体内，并利用目标菌种体内的机制系统实现复制繁殖。这种能力是构建病毒载体的基础。

病毒载体本质上是一种经过改造的病毒——将其致病成分从基因组中移除，并保留基因传递特性。这使得它们成为依赖于将遗传物质引入人类细胞的技术(如基因治疗)的给力的万能工具。

致力于病毒载体研发的德国公司 Sirion Biotech 公司的创始人兼首席技术官 Christian Thirion 说：“病毒经历了长期的自然选择过程，这使得它们成为了最先进的基因传递工具，适用于任何和所有类型的组织和细胞。”

最近的一项基于病毒载体的基因治疗的案例是 Luxturna，它于 2018 年获得欧盟批准。Luxturna 是专为因特定基因突变导致的进程性视力丧失的患者设计的。这种基因疗法利用病毒载体将突变基因的功能“拷贝传送”到视网膜细胞中，从而恢复病人的视力。

目前的几种病毒载体来源于不同种类的病毒，包括基于 HIV 病毒的慢病毒载体、来自普通感冒病毒的腺病毒载体以及 Luxturna 使用的腺相关病毒载体（Adeno-associated virus，AAVs）。

Thirion 表示，AAV 是基因治疗领域的超级新星，具有明显优势：①野生型 AAV 不会引发人类疾病；②基因表达有效期长达 10 年；③AAV 可以被编辑并靶向特定的细胞或组织类型。所有这些特点使它们成为现代基因治疗的理想工具，人们对这项技术的兴趣急剧上升。

2019 年，病毒载体供不应求，需求的激增引发了行业供货短缺。病毒载体相关的欧洲生产商商最近扩大了生产规模以应对市场需求，包括 Sirion Biotech、Oxford Biomedica、Vibalogics 和 Cevec 公司。

虽然病毒的骂名可能永远不会被完全抹去，但很明显，我们对病毒研究得越多，它们就越令人印象深刻，这将为造福人类提供更多的可能性。病毒不仅带来了死亡和疾病，而且迅速成为强有力的新疗法的关键推动者，如果没有它们的帮助，这些疗法是不可能实现的。